故事紧接《人类清除计划3》。从**集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到**得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将*戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付**，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。